在鬼泣5中有三个可用的角色，分别是尼禄、但丁和V，这三个人的战斗系统完全不同，各有各的风格。首先是尼禄，尼禄有把叫湛蓝玫瑰的左轮手枪、一把叫绯红女皇的长剑以及多种机械臂，尼禄的战斗系统就围绕着这三个武器进行，手枪算是比较简单的，左轮手枪是一把双管枪，一次开枪可以打出两发子弹，按下开枪键尼禄就会开枪对敌人造成伤害，普通的开枪不需要换弹。

普通子弹对敌人的伤害低、硬直小，但是尼禄可以在手枪里填充强力弹药，左上角会显示强力弹药的数量，强力弹药有更高的伤害并且可以将敌人定在原地一段时间，包括空中，所以强力子弹是尼禄连招的重点。V是鬼泣5新加入的角色，是一个手残也能玩好的角色，它是一个召唤师，有三种魔物，一只鸟、一只豹子和一个梦魇，鸟和豹子都有各自的攻击键，V可以操作它们进行攻击。

梦魇则不受玩家的控制，只有在学习了骑乘技能之后才能手动控制，而V的魔物没有办法完全将敌人杀死，只能把敌人攻击至濒死状态，然后由V都濒死的怪进行处决，鸟和豹子都是有血条的，受到一定量伤害它们会进入虚弱无法攻击，只有在一定时间之后才会复活，V如果在此时靠近虚弱状态的魔物就会加快它们的复活速度。召唤梦魇可以直接复活两只魔物并且让它们无敌，如果你嫌玩鸟撸猫太麻烦了那么也可以让它们自动攻击，按附魔键之后再按鸟或者豹子的攻击键就可以让它们自动攻击。