侠盗猎车手5故事发生在虚构的洛杉矶城市中，主人公是三位不同背景的人，在游戏中他们的命运交织在一起，成为了一伙罪犯。主要围绕三个主角展开，分别是富家公子、街头小混混、狂野无比的崔佛。三人在游戏过程中交叉出现，视角也会随之切换。剧情还涉及到商界、政治和媒体等，使游戏故事更加丰富多彩。

游戏开始时玩家扮演Michael，他是曾经的一名罪犯，如今已经安定下来，成为了一名普通人。然而他的家庭生活却陷入了瓶颈期，他和他的家庭陷入了日复一日的无聊生活中。此时Michael遇到了一位名为Lester的犯罪组织高手，他们一起策划了一起抢劫行动。这一行动让Michael重拾了过去的激情，开始在犯罪世界中崭露头角。Franklin是一个年轻的街头小混混，他进入犯罪组织之后，却感到厌倦了琐碎的生活，渴望成为一个成功的黑帮老大，因此他开始与Michael一起合作进行抢劫。通过这些行动Franklin逐渐学会了如何从贫民窟中脱身，成为幸福生活的一份子Trevor是一个性格狂放的疯子，他与Michael在越南战争中一起作战，之后成为了犯罪组织的同伙。Trevor非常冲动，他的行动往往让其他人感到不安。

然而他在犯罪世界中拥有极高的圣地亚哥性格，善于独立思考，因此他很快就成为了组织中的领袖人物。这三个主角除了各自的故事外还将会面临一些生活上的阻碍和极大的风险。需要在现代游戏中展示出优秀的反应能力和出色的射击技能，避免被警方逮捕或遭遇危险。还将会获得极好的驾驶体验，因为游戏中出现了超过100多款车型，它们的速度、性能、外形都形态多样，可以驾驶各种各样的车辆找寻目标和逃离追击。